Algunos casos graves de COVID-19 vinculados a mutaciones genéticas o anticuerpos que atacan el cuerpo

Las personas infectadas por el nuevo coronavirus pueden presentar síntomas que van de leves a mortales. Ahora, dos nuevos análisis sugieren que algunos casos potencialmente mortales se pueden rastrear hasta puntos débiles en el sistema inmunológico de los pacientes.

Al menos el 3,5 por ciento de los pacientes del estudio con COVID-19 grave, la enfermedad causada por el nuevo coronavirus, tienen mutaciones en genes implicados en la defensa antiviral. Y al menos el 10 por ciento de los pacientes con enfermedades graves crean “autoanticuerpos” que atacan el sistema inmunológico, en lugar de combatir el virus. Los resultados, publicados en dos artículos de la revista Ciencias el 24 de septiembre de 2020, identifique algunas de las causas fundamentales del COVID-19 potencialmente mortal, dice el líder del estudio Jean-Laurent Casanova, investigador del Instituto Médico Howard Hughes en la Universidad Rockefeller.

Ver estos anticuerpos dañinos en tantos pacientes, 101 de 987, fue “una observación sorprendente”, dice. “Estos dos artículos brindan la primera explicación de por qué COVID-19 puede ser tan grave en algunas personas, mientras que la mayoría de las otras infectadas por el mismo virus están bien”.

El trabajo tiene implicaciones inmediatas para el diagnóstico y el tratamiento, dice Casanova. Si alguien da positivo en la prueba del virus, también debe hacerse una prueba de autoanticuerpos “absolutamente”, agrega, “con un seguimiento médico si esas pruebas son positivas”. Es posible que la eliminación de estos anticuerpos de la sangre pueda aliviar los síntomas de la enfermedad.

Un esfuerzo global

El equipo de Casanova, en colaboración con médicos de todo el mundo, comenzó a inscribir a pacientes con COVID-19 en su estudio en febrero. En ese momento, buscaban jóvenes con formas graves de la enfermedad para investigar si estos pacientes podrían tener debilidades subyacentes en su sistema inmunológico que los hicieran especialmente vulnerables al virus.

El plan era escanear los genomas de los pacientes, en particular, un conjunto de 13 genes involucrados en la inmunidad del interferón contra la influenza. En personas sanas, las moléculas de interferón actúan como sistema de seguridad del cuerpo. Detectan virus y bacterias invasoras y hacen sonar la alarma, lo que trae a la escena a otros defensores inmunes.

El equipo de Casanova ha descubierto previamente mutaciones genéticas que dificultan la producción y función del interferón. Las personas con estas mutaciones son más vulnerables a ciertos patógenos, incluidos los que causan la influenza. Encontrar mutaciones similares en personas con COVID-19, pensó el equipo, podría ayudar a los médicos a identificar a los pacientes en riesgo de desarrollar formas graves de la enfermedad. También podría apuntar a nuevas direcciones de tratamiento, dice.

En marzo, el equipo de Casanova tenía como objetivo inscribir a 500 pacientes con COVID-19 grave en todo el mundo en su estudio. En agosto, tenían más de 1.500 y ahora tienen más de 3.000. A medida que los investigadores comenzaron a analizar muestras de pacientes, comenzaron a descubrir mutaciones dañinas, en personas jóvenes y mayores. El equipo descubrió que 23 de los 659 pacientes estudiados tenían errores en los genes implicados en la producción de interferones antivirales.

Sin un complemento completo de estos defensores antivirales, los pacientes con COVID-19 no podrían defenderse del virus, sospechaban los investigadores. Ese pensamiento provocó una nueva idea. Quizás otros pacientes con COVID-19 grave también carecían de interferones, pero por una razón diferente. Quizás los cuerpos de algunos pacientes estaban dañando estas moléculas ellos mismos. Al igual que en los trastornos autoinmunitarios como la diabetes tipo 1 y la artritis reumatoide, algunos pacientes pueden estar produciendo anticuerpos dirigidos al cuerpo. “Ese fue el momento eureka para nosotros”, dice Casanova.

El análisis del equipo de 987 pacientes con COVID-19 potencialmente mortal reveló exactamente eso. Al menos 101 de los pacientes tenían autoanticuerpos contra una variedad de proteínas de interferón. “¡Dijimos, ‘bingo’!” Casanova recuerda. Estos anticuerpos bloquearon la acción del interferón y no estaban presentes en pacientes con casos leves de COVID-19, descubrieron los investigadores.

“Es un hallazgo sin precedentes”, dice la coautora del estudio Isabelle Meyts, pediatra de los Hospitales Universitarios KU Leuven, en Bélgica, que a principios de este año ayudó a inscribir pacientes en el estudio, recolectar muestras y realizar experimentos. Al analizar la presencia de estos anticuerpos, dice, “casi se puede predecir quién se enfermará gravemente”.

La gran mayoría (94 por ciento) de los pacientes con anticuerpos dañinos eran hombres, encontró el equipo. Los hombres tienen más probabilidades de desarrollar formas graves de COVID-19 y este trabajo ofrece una explicación para esa variabilidad de género, dice Meyts.

El laboratorio de Casanova ahora está buscando el impulsor genético detrás de esos autoanticuerpos. Podrían estar relacionados con mutaciones en el cromosoma X, dice. Es posible que estas mutaciones no afecten a las mujeres, porque tienen un segundo cromosoma X para compensar cualquier defecto del primero. Pero para los hombres, que solo tienen una X, incluso los pequeños errores genéticos pueden tener consecuencias.

Mirando hacia el futuro Clínicamente, el nuevo trabajo del equipo podría cambiar la forma en que los médicos y los funcionarios de salud piensan sobre las estrategias de distribución de vacunas e incluso los tratamientos potenciales. Un ensayo clínico podría examinar, por ejemplo, si las personas infectadas que tienen los autoanticuerpos se benefician del tratamiento con uno de los 17 interferones no neutralizados por los autoanticuerpos, o con plasmaféresis, un procedimiento médico que elimina los anticuerpos de la sangre de los pacientes. . Cualquiera de los métodos podría potencialmente contrarrestar el efecto de estos anticuerpos dañinos, dice Meyts.

Además del trabajo actual, Meyts, Casanova y cientos de otros científicos involucrados con un consorcio internacional llamado COVID Human Genetic Effort están trabajando para comprender una segunda pieza del rompecabezas del coronavirus. En lugar de buscar factores que hacen que los pacientes sean especialmente vulnerables al COVID-19, buscan lo contrario: factores genéticos que podrían ser protectores. Ahora están reclutando personas de los hogares de pacientes con COVID-19 grave, personas que estuvieron expuestas al virus pero que no desarrollaron la enfermedad. “Nuestro laboratorio funciona actualmente a toda velocidad”, dice Casanova.

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