Los defectos en las respuestas inmunitarias tempranas son la base de algunos casos graves de COVID-19

COVID-19 mata a algunas personas y deja a otras relativamente ilesas. ¿Pero por qué? La edad y las condiciones de salud subyacentes son factores de riesgo, pero los científicos están tratando de descubrir otras diferencias, incluso en los genes o el sistema inmunológico de las personas, que pueden influir.

Dos nuevos estudios muestran que las fallas en la respuesta temprana del cuerpo a la infección viral, una causada por defectos genéticos y otra por respuestas inmunes traidoras, están detrás de algunos casos graves de COVID-19.

En un estudio, publicado en línea el 24 de septiembre en Ciencias, los investigadores identificaron ciertos defectos genéticos en algunas personas con COVID-19 grave que hacen que el cuerpo produzca menos interferones, proteínas que son parte del sistema de alerta temprana del sistema inmunológico. En otras personas con enfermedad grave, sin embargo, el propio cuerpo Respuestas inmunes desactivar los interferones, un segundo estudio publicado en línea en Ciencias el mismo día encuentra.

Estos defectos significan que el coronavirus que causa el COVID-19, el SARS-CoV-2, puede infectar las células sin levantar señales de alarma, evitando el ataque habitual de defensas provocado por los interferones y provocando una enfermedad más grave, dicen los investigadores.

Los resultados se suman a la creciente evidencia de que respuestas inmunes tempranas a COVID-19 son cruciales para proteger a las personas de enfermarse gravemente (SN: 23/9/20). Los hallazgos pueden eventualmente conducir a tratamientos que puedan ayudar mejor a las personas que se enferman gravemente, dice Brianne Barker, inmunóloga de la Universidad Drew en Madison, Nueva Jersey, que no participó en ninguno de los estudios.

Pero “aquí está realmente claro que podemos observar a nuestros pacientes graves y ver que no habrá un tratamiento único para todos”, dice Barker. Por ejemplo, mientras que las personas con defectos genéticos podrían beneficiarse de recibir interferón adicional temprano durante una infección para aumentar sus niveles, aquellas cuyo sistema inmunológico va a montar una defensa contra las proteínas no lo harían.

Se sabe que una respuesta inmune hiperactiva al SARS-CoV-2 puede hacer más daño que ayudar. Las personas con síntomas graves tienden a tener niveles altos de proteínas inmunes vinculadas a la inflamación, una señal de que el sistema inmunológico no pudo controlar el virus en las primeras etapas de la infección y está sobrecompensando en un esfuerzo por controlarlo.

Interferones son una parte clave del sistema de alerta temprana del organismo (SN: 6/8/20). Alertan a las células no infectadas de que un virus de cualquier tipo ha invadido el cuerpo. En respuesta a los interferones, las células ponen en marcha medidas de protección que tienen como objetivo frenar la replicación viral. Pero en una minoría de personas con COVID-19 potencialmente mortal, había un problema con ese sistema de alarma, encontraron los estudios.

“Por [the researchers] haber encontrado evidencia de que el interferón es importante en el 14 por ciento de sus pacientes graves es enorme ”, dice Barker. Es increíble ver que un factor juega un papel tan importante en una enfermedad infecciosa.

En uno de los nuevos estudios, el genetista de enfermedades infecciosas Jean-Laurent Casanova y sus colegas analizaron los planos genéticos de 364 pacientes que habían sido hospitalizados con COVID-19 grave. De otras 295 personas críticamente enfermas, los investigadores examinaron piezas más pequeñas de ADN que juntas forman mensajeros genéticos que ayudan a producir proteínas. A modo de comparación, el equipo también analizó a 534 personas levemente sintomáticas o asintomáticas.

De esos 659 pacientes gravemente enfermos, 23 tenían defectos en los genes inmunitarios que participan en la defensa viral. Por lo general, los genes identificados, que se sabe que desempeñan un papel en la neumonía potencialmente mortal causada por la influenza, producen proteínas que detectan los invasores virales o alertan a las células inmunitarias para que comiencen a producir interferones. Pero las fallas en el código genético de algunos pacientes producen proteínas que no funcionan correctamente, lo que hace que el cuerpo produzca menos interferones de lo habitual. Los experimentos con células en placas de laboratorio y la medición de los niveles de interferón en sangre muestran que las personas con estos defectos genéticos no producían muchos interferones.

En otras personas con COVID-19 grave, el sistema inmunológico se vuelve contra los propios interferones para causar una enfermedad grave, encontraron Casanova y su equipo en el segundo estudio. De 987 pacientes hospitalizados con COVID-19 grave, 135 personas, o casi el 14 por ciento, tenían proteínas inmunes en la sangre que podrían unirse a los interferones.

En 101 pacientes gravemente enfermos, esas proteínas inmunes, llamadas autoanticuerpos porque reconocen partes del huésped en lugar de invasores extraños, también podrían impedir que el interferón active otras partes del sistema inmunológico. Cuando los investigadores utilizaron plasma, la parte de la sangre que contiene anticuerpos, de ocho pacientes con autoanticuerpos en placas cultivadas en laboratorio, el equipo descubrió que el coronavirus podría infectar esas células incluso en presencia de interferón.

Ninguna de 663 personas con enfermedad leve o asintomática tenía esas proteínas. El equipo también analizó muestras de sangre tomadas de 1.227 personas antes de que comenzara la pandemia y descubrió que solo cuatro personas tenían autoanticuerpos que reconocían el interferón.

En los pacientes gravemente enfermos, esos autoanticuerpos probablemente existían en su sangre antes de enfermarse, dice Casanova, de la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York. Hay varias afecciones autoinmunes conocidas, por ejemplo, en las que las personas generan autoanticuerpos que se adhieren al interferón, incluido uno llamado síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo I o APS-1.

“El momento eureka llegó cuando nos enteramos de tres pacientes con APS-1 con COVID-19 crítico, dice Casanova. “Eso conectó los puntos y desde allí probamos [almost 1,000] pacientes “. Los médicos pueden realizar pruebas de autoanticuerpos para ayudar a determinar quién está en alto riesgo de presentar síntomas peligrosos.

Además, los resultados pueden explicar por qué los hombres son más propensos que las mujeres enfermarse gravemente o morirSN: 23/4/20). De las 101 personas que tenían los autoanticuerpos, el 94 por ciento eran hombres. Las proteínas inmunes también pueden aumentar con la edad: más de la mitad de las personas con autoanticuerpos tenían más de 65 años.

La presencia de autoanticuerpos en algunas personas también puede representar un problema para tratamientos como plasma de convalecencia (SN: 25/8/20). Las personas que se han recuperado de un ataque grave de COVID-19 tienden a tener cantidades más altas de anticuerpos que reconocen el coronavirus en su suero, lo que es ideal para tratar pacientes con dicho plasma. Pero si los autoanticuerpos que bloquean el interferón también están presentes en el plasma, eso podría frustrar la respuesta inmunitaria relacionada con el interferón en los pacientes que los reciben. “Eso significa que se necesita mucha precaución, y se deben realizar muchos más estudios con plasma convaleciente”, dice Barker.

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