El candidato a fármaco para el Alzheimer de Biogen recibe una paliza de los asesores de la FDA | Ciencias

El aducanumab reduce la acumulación de beta amiloide (mostrado en una Tomografía de emisión de positrones escanear arriba) en el cerebro de las personas con Alzheimer, pero los expertos no están convencidos de que ralentice el deterioro cognitivo.

Sevigny et al., Naturaleza, 537, 50 (2016)

Por Kelly Servick

Si la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) quiere aprobar el primer medicamento nuevo para la enfermedad de Alzheimer en 17 años, tendrá que hacerlo en contra de la abrumadora recomendación de los expertos a los que recurrió en busca de asesoramiento sobre el tema. Un panel asesor independiente convocado por la agencia hoy para revisar los datos sobre el fármaco candidato a anticuerpo, llamado aducanumab, concluyó que incluso los datos de ensayos clínicos más sólidos disponibles no respaldan su efectividad.

La FDA, que se espera que decida sobre el aducanumab para marzo de 2021, no tiene que seguir los consejos de sus comités asesores, pero normalmente lo hace. Si se aprueba, aducanumab sería el primer fármaco para el Alzheimer recetado para frenar el deterioro cognitivo y probablemente generaría decenas de miles de millones de dólares en ventas para su desarrollador, Biogen. También podría reivindicar la teoría maltrecha de que limpiar el cerebro de la proteína pegajosa llamada beta amiloide puede tratar eficazmente la enfermedad.

Durante una sección de comentarios públicos de la reunión, las personas con Alzheimer, incluidos algunos que participaron en los estudios de Biogen, y sus cuidadores instaron a la FDA a aprobar el medicamento. Pero muchos investigadores, incluida la mayoría de los miembros del comité asesor, no quedaron convencidos por los dos grandes ensayos clínicos de aducanumab, de los cuales solo uno encontró evidencia de beneficio. Y el comité se sintió incómodo con las optimistas interpretaciones de los datos de Biogen que la FDA presentó hoy y en los documentos que publicó esta semana.

“El tratamiento del Alzheimer es una necesidad enorme, urgente e insatisfecha, pero también creo que si aprobamos algo donde los datos no son sólidos, corremos el riesgo de retrasar un buen tratamiento”, dijo Joel Perlmutter, neurólogo de la Universidad de Washington en St. Louis. quien es uno de los 11 miembros con derecho a voto del comité, que incluyó a médicos, bioestadísticos, un representante de pacientes y un administrador de atención médica.

Biogen ha demostrado que su anticuerpo puede unirse y eliminar una forma tóxica de beta amiloide. Pero dos ensayos clínicos internacionales idénticos del fármaco experimental en pacientes con enfermedad en estadio temprano, denominados estudios 301 y 302, han causado confusión y controversia. Basado en un análisis intermedio decepcionante de datos de pacientes, Biogen anunció la suspensión de ambos juicios en marzo de 2019, enviando aducanumab al camino de muchos otros candidatos a fármaco antiamiloide fallidos.

Luego, en octubre de 2019, la empresa conmocionó al campo al anunciar que, después de todo, buscaría la aprobación de la FDA. Los datos de los pacientes no incluidos en el análisis anterior revelaron que después de 78 semanas, los participantes que recibieron la mayor de dos dosis de aducanumab en el estudio 302 tuvieron un 22% menos de deterioro cognitivo en una evaluación estándar de demencia que los de un grupo de placebo, dijo la compañía. Sin embargo, el estudio 301 todavía fue negativo: las personas en el grupo de dosis alta en realidad tuvieron un descenso ligeramente peor que el grupo de placebo. Muchos investigadores insistió en que Biogen debería realizar otro ensayo para justificar la aprobación.

En la reunión de hoy, científicos tanto de la FDA como de Biogen presentaron un caso de que el estudio 302, con el apoyo de un pequeño ensayo clínico anterior, ofrecía pruebas sólidas de que el aducanumab funciona. No estamos ignorando el estudio 301 ”, aseguró al comité asesor la jefa de desarrollo de neurodegeneración de Biogen, Samantha Budd Haeberlein. “Hemos trabajado diligentemente con la FDA y entendemos suficientemente por qué 301 falló”.

Ella citó dos razones principales. Debido a los cambios en la mitad del juicio en los regímenes de dosis, más pacientes del estudio 302 que 301 recibieron una dosis alta y constante del fármaco. Y en comparación con 302, 301 incluyeron más pacientes con un deterioro cognitivo inusualmente rápido: 18 pacientes frente a 13. Al eliminar a esas personas del análisis, el resultado del brazo de dosis alta de 301 pasó de un déficit del 2% a una mejora del 6% en el deterioro cognitivo en comparación con placebo.

Billy Dunn, director de la Oficina de Neurociencia de la FDA, se hizo eco de esas explicaciones y dijo que los problemas con 301 no “restan valor de manera significativa a la capacidad de persuasión de 302”. En su presentación y en los documentos de la FDA, la agencia sugirió que el medicamento aún podría tener un camino claro hacia la aprobación.

Los miembros del comité retrocedieron. Varios citaron un análisis del revisor estadístico de la FDA, Tristan Massie, quien escribió en una sesión informativa publicado esta semana antes de la reunión que “no hay evidencia sustancial convincente del efecto del tratamiento”.

Varios panelistas también se opusieron a la primera pregunta que les hizo la FDA: ¿El estudio 302 proporciona pruebas sólidas de la eficacia del fármaco “sin tener en cuenta el estudio 301”? El estadístico Scott Emerson de la Universidad de Washington, Seattle, señaló que los dos ensayos debían evaluarse juntos. “Es posible que nunca, nunca, nunca ignoremos el hecho de que se realizó el estudio 301”.

“Se aceptó tácitamente [by FDA] que 302 representaba la verdad y 301 no ”, agregó el neurólogo Michael Gold, jefe de desarrollo de neurociencias en AbbVie, un miembro sin derecho a voto del comité. “Yo simplemente noNo entiendo por qué parecía haber este tipo de esfuerzo unilateral para desacreditar un estudio “.

Los miembros del comité también expresaron preocupaciones sobre el 302 en sí. A algunos les preocupaba que un efecto secundario relativamente común del aducanumab, una inflamación del cerebro, hubiera revelado a los pacientes y cuidadores si estaban recibiendo el fármaco del estudio o un placebo, lo que podría sesgar los resultados. Y el miembro del comité Madhav Thambisetty, neurólogo del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de EE. UU., Dijo que, en términos prácticos, los beneficios documentados en el estudio 302 eran “extremadamente pequeños”.

En cuanto a la pregunta final de la agencia, si era “razonable considerar el Estudio 302 como evidencia primaria de la efectividad del aducanumab para el tratamiento del Alzheimers enfermedad “, 10 miembros votaron” no “. (El neurólogo de la Universidad de Virginia y presidente del panel, Nathan Fountain, votó como “incierto”).

“Es la decisión correcta”, dice Robert Howard, psiquiatra de la University College London que ha realizado ensayos clínicos de posibles tratamientos para el Alzheimer y no participó en la reunión. “La aprobación de aducanumab sería realmente mala para mi campo, y realmente mala para los pacientes”, dice. “Tenemos que mantener un pie en el acelerador para encontrar un tratamiento que funcione … con tamaños de efecto mucho más espectaculares”.

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