CRISPR y otra estrategia genética corrigen defectos celulares en dos trastornos sanguíneos comunes | Ciencias

Victoria Gray (derecha), que se muestra con el investigador Haydar Frangoul, fue el primer paciente en ser tratado con la herramienta de edición de genes CRISPR para la anemia de células falciformes.

Amanda Stults / Sarah Cannon Research Institute / The Children’s Hospital en TriStar Centennial

Por Jocelyn Kaiser

Es un hito doble: nueva evidencia de que las curas son posibles para muchas personas que nacen con la enfermedad de células falciformes y otro trastorno sanguíneo grave, la beta-talasemia, y una novedad para el editor del genoma CRISPR.

En el número de hoy de El diario Nueva Inglaterra de medicina (NEJM) y mañana en la reunión de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH), los equipos informan que dos estrategias para reparar directamente las células sanguíneas que funcionan mal han mejorado drásticamente la salud de un puñado de personas con estas enfermedades genéticas. Uno se basa en CRISPR, que marca la primera enfermedad hereditaria tratada con la poderosa herramienta creada hace tan solo 8 años. Y ambos tratamientos se encuentran entre una ola de estrategias genéticas preparadas para expandir ampliamente quién puede liberarse de las dos condiciones. La única cura actual, un trasplante de médula ósea, es arriesgada y, a menudo, son escasos los donantes compatibles adecuadamente.

Los nuevos tratamientos genéticos todavía necesitan un seguimiento más prolongado, tienen los mismos problemas de seguridad que los trasplantes de médula ósea por ahora y también pueden ser extraordinariamente costosos, pero hay esperanzas de que esos riesgos se puedan eliminar y los costos se reduzcan. “Este es un momento increíble y es emocionante porque está sucediendo todo a la vez”, dice el hematólogo Alexis Thompson de la Universidad Northwestern, quien con una compañía llamada Bluebird Bio continúa probando otra estrategia genética que demostró por primera vez una solución de células falciformes hace varios años. .

Las personas que nacen con anemia de células falciformes tienen mutaciones en sus dos copias de un gen de la hemoglobina, la proteína que transporta el oxígeno en los glóbulos rojos. Las proteínas alteradas endurecen los glóbulos rojos normalmente flexibles en forma de hoz. Las células pueden obstruir los vasos sanguíneos, provocando un dolor intenso y aumentando el riesgo de daños en los órganos y accidentes cerebrovasculares. La anemia de células falciformes se encuentra entre las enfermedades hereditarias más comunes y afecta a 100.000 personas de raza negra solo en los Estados Unidos. (Las mutaciones falciformes se generalizaron en los africanos, ya que una copia protege las células sanguíneas de los parásitos de la malaria).

Las personas con beta-talasemia producen poca o ninguna hemoglobina funcional debido a otras mutaciones que afectan la misma subunidad de la proteína. Alrededor de 60.000 bebés nacen cada año en todo el mundo con síntomas de la enfermedad, en gran parte de ascendencia mediterránea, del Medio Oriente y del sur de Asia. Las transfusiones de sangre son un tratamiento estándar para ambas enfermedades, ya que alivian la anemia grave que pueden causar, y los medicamentos pueden reducir un poco las “crisis” debilitantes que a menudo envían a los pacientes con anemia falciforme al hospital.

En los dos nuevos tratamientos, los investigadores han manipulado genes para contrarrestar el mal funcionamiento de la hemoglobina. Extraen las células madre sanguíneas de un paciente y, en el laboratorio, desactivan un interruptor genético llamado BCL11A que, en una etapa temprana de la vida, apaga el gen de una forma fetal de hemoglobina. Luego, el paciente recibe quimioterapia para eliminar las células enfermas y se infunden las células madre alteradas. Con el gen fetal ahora activo, la proteína fetal restaura la hemoglobina faltante en la talasemia. En la anemia de células falciformes, reemplaza parte de la hemoglobina falciforme del adulto defectuosa y también bloquea cualquier resto para que no forme polímeros pegajosos.

“Es suficiente para diluir el efecto”, dice Samarth Kulkarni, director ejecutivo de CRISPR Therapeutics, que se asoció con Vertex Pharmaceuticals para utilizar el editor de genoma.

Diseñaron la enzima de corte de ADN de CRISPR y “guiaron el ARN” para ubicar y romper el BCL11A gene. En un esfuerzo de terapia génica más tradicional, un equipo dirigido por el investigador de terapia génica David Williams del Boston Children’s Hospital logró el mismo objetivo. Utilizaron un virus inofensivo para pegar en el genoma de las células madre de la sangre un tramo de ADN que codifica una hebra de ARN que silencia el interruptor de apagado de la hemoglobina fetal.

Los pacientes tratados en ambos ensayos han comenzado a producir niveles suficientemente altos de hemoglobina fetal y ya no tienen crisis de células falciformes o, en todos los casos excepto en uno, la necesidad de transfusiones. En uno NEJM periódico hoy, el equipo de Boston Children’s informa sobre el éxito de su terapia génica viral en seis pacientes con anemia falciforme tratados durante al menos 6 meses. Entre ellos se incluyen un adolescente que ahora puede nadar sin dolor y un joven que alguna vez necesitó transfusiones, pero ha pasado sin ellas durante casi dos años y medio, dice Erica Esrick, del Boston Children’s. “Se siente perfectamente normal”.

CRISPR parece haberlo hecho al menos tan bien. El primer paciente con anemia falciforme en recibir CRISPR hace 17 meses, una madre de cuatro hijos de Mississippi llamada Victoria Gray, ha calificado los resultados de “maravillosos”. “Hemos mejorado los síntomas”, dice Haydar Frangoul, un hematólogo del Instituto de Investigación Sarah Cannon que trató a Gray como parte del ensayo CRISPR. “Cada vez que la llamo por teléfono o la veo en la clínica, se siente muy bien”.

CRISPR Therapeutics y Vertex describen los resultados de Gray y un paciente de beta-talasemia tratado hoy hace 22 meses en otro NEJM papel, y Frangoul informará sobre siete pacientes con beta-talasemia y tres pacientes con anemia falciforme mañana en la reunión en línea de ASH. Los resultados de CRISPR “son realmente impresionantes”, dice el biólogo de células madre del Boston Children’s Stuart Orkin, cuyo laboratorio descubrió el interruptor BCL11A que llevó a ambos ensayos. (Él no está directamente involucrado con ninguno).

Los resultados son comparables a la estrategia anterior de Bluebird que se basa en una alteración genética diferente: agregar un gen para una hemoglobina adulta que se ha modificado para reducir la polimerización de la forma falciforme. En la reunión de ASH, Thompson dará una actualización sobre aproximadamente dos docenas de pacientes con anemia de células falciformes que recibieron el tratamiento en los últimos 3 años. En marzo, los 14 con un seguimiento de 6 meses o más habían experimentado una sola crisis de dolor leve en general.

El tratamiento Bluebird fue aprobado en Europa en 2019 para ciertos pacientes con beta-talasemia, y la compañía espera obtener la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos en los Estados Unidos para sus productos para ambas enfermedades en los próximos años. El director científico de Bluebird, Philip Gregory, dice que los datos a largo plazo para el tratamiento de la empresa le dan una ventaja sobre los enfoques más nuevos. “Hemos puesto un listón muy alto”, dice.

Otros que tratan estas enfermedades dicen que es demasiado pronto para coronar como ganador a un tratamiento genético específico. Por ejemplo, invertir el interruptor de apagado de la hemoglobina fetal, como hacen las nuevas estrategias de terapia génica basadas en CRISPR y ARN, permite que las células sanguíneas produzcan niveles naturales de la proteína. Pero hasta ahora no hay indicios de que el tratamiento de Bluebird provoque un exceso de hemoglobina adulta que cause problemas, dice Williams. Y aunque un gen portador de virus puede aterrizar en el lugar equivocado y desencadenar cáncer, CRISPR también podría realizar ediciones dañinas fuera del objetivo. No ha habido señales de eso. Aún así, “Necesitamos un seguimiento a largo plazo” para todas las estrategias, dice John Tisdale, de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), uno de los líderes del estudio Bluebird.

Es probable que ninguno de estos tratamientos genéticos ayude de inmediato a los muchos pacientes en lugares como África e India que no tienen acceso a una atención médica sofisticada. “Es maravilloso, pero no resolverá el problema de salud global”, dice Orkin. Bluebird espera cobrar 1.8 millones de dólares por LentiGlobin en Europa, una suma que deriva de observar las ganancias de un paciente en la esperanza de vida y la calidad de vida, y es probable que los otros tratamientos genéticos sean igualmente costosos. Los costos también incluirán la quimioterapia necesaria para eliminar las células madre sanguíneas enfermas de los pacientes y la hospitalización correspondiente.

Bluebird y otros grupos están explorando si los anticuerpos, en lugar de una fuerte quimioterapia, pueden acabar con las células enfermas de un paciente. En un esfuerzo más audaz, los NIH y la Fundación Bill y Melinda Gates anunciaron el año pasado un plan para invertir al menos $ 100 millones en el desarrollo de tecnologías que modificarían las células madre sanguíneas en la médula ósea de un paciente inyectando las propias herramientas de edición de genes en el cuerpo. “Es un gran objetivo peliagudo, pero es un desafío de ingeniería”, dice el investigador de terapia genética Donald Kohn de la Universidad de California en Los Ángeles, quien dirige otro ensayo de tratamiento de células falciformes. “Vamos a llegar.”

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